Une menace de santé publique

Les maladies infectieuses sont dues à des micro-organismes et, pour nombre d’entre elles, le traitement repose sur l’efficacité des antibiotiques. Lorsque l’on parle de « résistance aux antibiotiques », on fait référence aux bactéries : cela signifie que les antibiotiques ne sont plus efficaces contre ces organismes. Il est possible que les maladies infectieuses qui étaient traitées par les antibiotiques dans les années 1960 (comme la tuberculose, la gonorrhée ou la pneumonie) ne répondent plus au traitement de nos jours en raison d’une résistance. Dans le cas d’infections graves (telles que les infections en lien avec les interventions chirurgicales, la méningite et le sepsis), cette absence de réponse aux antibiotiques peut rapidement entraîner le décès du malade car il n’existe pas suffisamment d’alternatives thérapeutiques.

La crise de la résistance à la colistine

La colistine est un antibiotique de dernier recours, utilisé quand tous les autres antibiotiques ont échoué. En 2015, une nouvelle forme de résistance à la colistine hautement mobile a été détectée en Chine chez un porc. (ref.74) Ce gène, appelé MCR-1, a été retrouvé par la suite dans plusieurs pays, chez l’homme et dans des échantillons alimentaires, (ref.75) ce qui souligne l’importance d’améliorer la surveillance à la fois chez l’homme, les animaux et dans l’environnement.

Début 2016, on a détecté un second gène de résistance à la colistine, se propageant encore plus vite que le premier, dans des bactéries hébergées par des veaux et des porcelets (ref.76). L’émergence et la propagation rapides et alarmantes, ainsi que la vitesse de propagation de ces nouvelles formes de résistance ont été décisives pour mettre la résistance aux antibiotiques à l’ordre du jour de l’Assemblée Générale des Nations Unies en 2016.

En 2017, tout juste deux ans après la première notification de résistance d’origine plasmidique à la colistine, ce sont au total quatre variants du gène MCR qui ont été identifiés. La troisième variante (mcr-3) a notamment été détectée chez des patients au Danemark, ainsi que chez des porcs en Espagne. Pour sa part, le gène mcr-4 a été retrouvé dans des bactéries ayant infecté des porcs en Italie, en Espagne et en Belgique, (ref.97) (ref.98) et quelques mois plus tard dans des bactéries ayant provoqué des gastroentérites chez des patients en Italie. (ref.105) Cela a conduit plusieurs pays à interdire l’utilisation de la colistine dans l’élevage.

Le recours aux technologies les plus récentes, telles que le séquençage du génome complet, ainsi que la mise en place de programmes nationaux de surveillance, a considérablement fait progresser l’identification de ces variants.

Une publication, co-rédigée par les équipes R&D et Affaires Médicales de bioMérieux, s’intéresse aux conséquences diagnostiques et médicales de ces nouvelles formes de résistance à la colistine. Elle propose des solutions pour un diagnostic adapté, permettant la détection précoce chez les porteurs asymptomatiques et les patients infectés. (ref.91)

La résistance aux antibiotiques a également entraîné le retour de certaines maladies. En 2016, l’OMS a estimé à 10,4 millions le nombre de nouveaux cas de tuberculose et à 1,7 million le nombre de décès. Près de 600 000 nouveaux cas de tuberculose étaient alors résistants à la rifampicine – l’antibiotique de premier recours le plus efficace – et 490 000 nouveaux cas à plusieurs antibiotiques simultanément. (ref.23)

L’enquête de prévalence mondiale de la consommation en antibiotiques et résistance bactérienne aux antibiotiques (GLOBAL-PPS pour Global Point Prevalence Survey of Antimicrobial Consumption and Resistance) utilise la méthode de collecte des données de l’ESAC pour surveiller, à l’échelle mondiale, les taux d’utilisation des antimicrobiens et les taux de résistance chez les patients hospitalisés. bioMérieux est l’unique sponsor de cette enquête globale.

L’enquête de prévalence mondiale de la consommation en antibiotiques et résistance bactérienne aux antibiotiques (GLOBAL-PPS pour Global Point Prevalence Survey of Antimicrobial Consumption and Resistance) utilise la méthode de collecte des données de l’ESAC pour surveiller, à l’échelle mondiale, les taux d’utilisation des antimicrobiens et les taux de résistance chez les patients hospitalisés. bioMérieux est l’unique sponsor de cette enquête globale.

Première enquête à l’échelle mondiale

Les infections dues à Escherichia coli les plus fréquentes

Escherichia coli fait naturellement partie de la flore intestinale de l’homme et de l’animal. Mais lorsque cette bactérie est présente dans des endroits où elle ne devrait pas se trouver ou qu’une souche pathogène commence à circuler entre l’animal, les denrées alimentaires et l’homme, elle peut être à l’origine de diverses infections :

  • des infections des voies urinaires, nosocomiales et acquises dans la communauté ;
  • des infections présentes dans le sang et des infections intra-abdominales, comme la péritonite ;
  • des méningites chez les nouveau-nés ;
  • des infections d’origine alimentaire. Par exemple, la souche 0157 d’E. coli est connue pour sa capacité à sécréter la toxine shiga et à provoquer de la fièvre, des nausées, des vomissements, des crampes d’estomac et des diarrhées pouvant s’avérer fatales.

E. coli est de plus en plus résistante aux antibiotiques tels que les quinolones et les céphalosporines de 3e génération.

Les infections dues à Streptococcus pneumoniae les plus fréquentes

Streptococcus pneumoniae – que l’on connaît également sous le nom de « pneumocoque » – se trouve habituellement dans le nez et le pharynx sans provoquer d’infection. Par conséquent, c’est la population dans son ensemble qui transmet cette bactérie aux personnes les plus âgées, les plus jeunes ou les plus affaiblies de la communauté, chez lesquelles elle peut provoquer une infection.

  • Streptococcus pneumoniae est la principale cause de pneumonie communautaire, qui est elle-même l’une des principales causes de décès chez les enfants de moins de 5 ans (environ 11 % de l’ensemble des décès dans cette tranche d’âge dans le monde, ce qui se traduit par 820 000 décès par an).
  • Streptococcus pneumoniae peut également être à l’origine d’infections spontanément résolutives, telles que des otites, ou d’infections plus sévères, telles que la méningite qui est associée à une mortalité élevée.
  • Elle peut aussi entraîner des intoxications alimentaires collectives.

Streptococcus pneumoniae est de plus en plus résistante à la pénicilline.

Les infections dues à Staphylococcus aureus les plus fréquentes

La bactérie Staphylococcus aureus – qui peut devenir le tristement célèbre « SARM » (S. aureus résistant à la méticilline) – fait partie de la flore microbienne naturelle de la peau et est hébergée dans près de 30 % des nez humains. Selon le type de souche et le système immunitaire de son hôte, elle peut provoquer des infections cutanées et osseuses, des infections des tissus mous et même des infections présentes dans le sang.

  • À l’hôpital, il s’agit de la cause la plus fréquente d’infections de plaies chirurgicales.
  • Dans les élevages, elle est présente sur la peau des animaux, provoquant diverses infections comme les mammites, infections fréquentes des glandes mammaires chez les vaches laitières.

Staphylococcus aureus est de plus en plus résistante aux antibiotiques tels que la méticilline et la vancomycine.

Les infections, qu’elles soient acquises dans la communauté ou nosocomiales, peuvent concerner tout le monde, à n’importe quel âge. Les personnes qui présentent le plus de risques de contracter ces infections sont celles dont le système immunitaire est déficient (comme les nouveau-nés et les personnes sous chimiothérapie, infectées par le VIH ou souffrant d’autres affections du système immunitaire) et celles qui ont subi des actes médicaux invasifs (chirurgie complexe, opérations du cœur, transplantations d’organes et mise en place de dispositifs médicaux à demeure).
Les médecins généralistes en pratique ambulatoire et les spécialistes ont recours à des antibiotiques efficaces pour traiter une grande variété d’infections, allant des infections urinaires ou gastro-intestinales (voir Infections transmises par l’alimentation et l’eau) aux pneumonies ou infections cutanées. Chaque jour dans le monde, on répertorie aussi plus d’un million d’infections à transmission sexuelle, qui peuvent affecter fortement la santé du nouveau-né. (ref.106)
Les infections bactériennes peuvent également apparaître suite à des complications de maladies telles que le diabète, l’arthrite et le cancer. Par exemple, les médecins comptent sur l’efficacité des antibiotiques pour traiter les ulcères infectés du pied, affection pouvant toucher 1 diabétique sur 4 parmi les 400 millions de personnes vivant avec la maladie. (ref.25)

Sepsis

Les infections présentes dans le sang sont l’une des formes d’infection les plus sévères. Elles peuvent être dues à un grand nombre et à une grande variété de bactéries. Elles peuvent également se manifester à distance d’autres d’infections, dont elles sont alors une complication, et évoluer rapidement en urgence médicale appelée « sepsis », une cause majeure de décès dans le monde. La 70e Assemblée mondiale de la santé a d’ailleurs adopté une résolution pour faire face au fardeau croissant du sepsis, qui chaque année affecte en moyenne 31 millions de patients et cause 6 millions de décès.

En raison de la progression de la résistance aux antibiotiques, le taux de mortalité de ce syndrome a augmenté. La majorité des infections sanguines se développent à partir d’infections des voies urinaires ou de pneumonies. Diagnostiquer rapidement un sepsis est essentiel pour pouvoir débuter un traitement antibiotique efficace dans les meilleurs délais. Ce dépistage rapide du sepsis et la détermination de son origine, ainsi que la mise en place d’un traitement symptomatique approprié et l’utilisation d’une antibiothérapie adéquate, sont déterminants pour diminuer la morbidité et la mortalité associées à cette pathologie potentiellement mortelle.

> En savoir plus sur la prise en charge du sepsis

La mesure du taux de procalcitonine peut aider à diagnostiquer les infections présentes dans le sang et à en évaluer la gravité et le pronostic. Elle permet de faire la différence entre infections bactériennes et infections virales, et aide les médecins à prendre des décisions cliniques rationnelles et à optimiser la prise en charge du patient. La détection précoce d’un taux élevé de procalcitonine chez les patients présentant une suspicion d’infection bactérienne permet d’instaurer une antibiothérapie plus rapidement et donne des informations concernant la gravité et le pronostic de l’infection. La mesure du taux de procalcitonine est également utile pour prendre des décisions rationnelles quant à la poursuite ou à l’arrêt des antibiotiques, ce qui permet d’améliorer la prise en charge des patients et de diminuer l’usage abusif des antibiotiques, et par là-même le risque de résistance.

VIDAS® B·R·A·H·M·S PCT™ est un test automatisé qui permet de déterminer en 20 minutes le taux de procalcitonine dans le sérum ou le plasma de patients chez qui un sepsis est suspecté.

Du point de vue des maladies transmissibles, les infections des voies respiratoires inférieures sont globalement la principale cause de décès (et la cinquième cause de décès, toutes maladies confondues). Au niveau mondial, le fardeau de ces infections a considérablement diminué ces 10 dernières années, notamment chez les enfants de moins de 5 ans, tandis que chez les personnes de plus de 70 ans il a eu tendance à augmenter. (ref.26) Ces infections peuvent être dues à des virus (par exemple : le virus de la grippe, le virus respiratoire syncytial) ou à des bactéries. Les antibiotiques n’agissent pas contre les virus et sont souvent prescrits inutilement en raison d’une erreur dans le diagnostic clinique ou d’une suspicion d’infection bactérienne. Certaines infections bactériennes peuvent être dépistées, et par conséquent traitées, grâce à des tests de diagnostic simples et rapides (protéine C réactive, Legionella, Streptococcus pneumoniae). En outre, dans le cadre d’une approche syndromique, les tests « multiplexes » actuels permettent dorénavant de détecter simultanément la présence de virus et bactéries courants à partir d’un seul échantillon respiratoire en environ une heure, aidant les cliniciens à déterminer rapidement la cause de ce type d’infection. Cette information est indispensable pour déterminer si les antibiotiques sont appropriés et, si tel est le cas, quels antibiotiques sont les plus adaptés. Cet élément, associé aux renseignements cliniques et à une approche factuelle, permet de diminuer le recours aux antibiotiques, leur usage inapproprié et la résistance aux antibiotiques qui en découle et que nous essayons de prévenir.

Infections des voies respiratoires

Les solutions de bioMérieux pour les infections des voies respiratoires :

  • FILMARRAY®
  • FILMARRAY® 2.0
  • FILMARRAY®Torch

Infections transmises par l’alimentation et l’eau

Ces infections peuvent être dues à des bactéries, des virus et des parasites. Les intoxications alimentaires d’origine bactérienne sont généralement causées par des souches spécifiques de Salmonella, Listeria, E. coli, Campylobacter, Shigella, etc. Certaines peuvent nécessiter la prise d’antibiotiques pour soigner les patients de manière appropriée. Les infections d’origine alimentaire provoquent des diarrhées, parvois sévères, pouvant entraîner le décès. Chaque année, les pathogènes d’origine alimentaire sont responsables d’environ 9,4 millions de maladies aux États-Unis, se traduisant par une charge économique de plus de 15,5 milliards de dollars (dollars de 2013). (ref.04)


Par exemple, les souches de Salmonella, que l’on trouve dans les intestins des animaux d’élevage tels que les volailles et les porcs, provoquent souvent une gastroentérite. Selon une estimation à l’échelle mondiale, à peu près 94 millions de cas de gastroentérite seraient dus chaque année à Salmonella uniquement et se solderaient par 155 000 décès. La plupart des cas de décès liés à Salmonella se situe dans les régions d’Afrique, d’Asie du Sud-Est et du Pacifique occidental. Certaines souches (telles que Salmonella Typhi et para-Typhi qui sont à l’origine de la fièvre typhoïde, une pathologie grave) sont particulièrement invasives.


Les CDC et l’ECDC travaillent maintenant en étroite collaboration avec les organismes de sécurité alimentaire et vétérinaire, à savoir la FDA, l’USDA et l’EFSA, afin de surveiller la résistance aux antibiotiques de ces agents pathogènes chez l’animal, dans les aliments et chez l’homme. Une surveillance de l’utilisation des antibiotiques est également en cours, tant chez l’homme que chez l’animal, pour tenter de réduire le recours aux antibiotiques dans ces deux secteurs.

On observe en outre de plus en plus d’infections bactériennes contractées pendant les voyages. C’est le cas pour Salmonella Typhi et Shigella, dont la résistance à la ciprofloxacine est en train de menacer le traitement des infections. (ref.27)

De surcroît, lorsque l’on a voyagé dans certaines zones, la colonisation par des organismes multirésistants peut dépasser 50 %. (ref.28)


Les solutions de bioMérieux pour les infections transmises par l’alimentation et l’eau

Nos solutions comprennent des milieux de culture, à la fois conventionnels et chromogèniques (tels que CHROMID® Salmonella, ou SMAC pour E.coli 0157).

De plus, le panel FILMARRAY® gastro-intestinal permet, à partir d’une PCR multiplexe, de détecter simultanément les causes les plus fréquentes de maladies gastro-intestinales, à savoir 15 bactéries, 5 virus et 4 parasites, en l’espace d’une heure, directement à partir d’échantillons de selles.


Un manque de nouveaux antibiotiques

Après s’être focalisé sur le développement de nouveaux antibiotiques pendant des décennies, la recherche sur les antibiotiques a été délaissée : on pensait que les maladies infectieuses avaient été pratiquement éliminées et les priorités en matière de développement des médicaments ont évolué. Avec l’émergence et la rapide propagation des bactéries résistantes, nous nous retrouvons maintenant avec de moins en moins d’antibiotiques efficaces et les responsables politiques essayent de relancer les activités de recherche dans ce secteur.

En 2013, le syndicat des laboratoires pharmaceutiques américains, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, a demandé à la FDA une approche plus flexible pour la réglementation des nouveaux antibiotiques. (ref.30) Dans l’intervalle, l’Agence européenne des médicaments a allégé ses lignes directrices pour les essais cliniques relatifs aux antibiotiques et la Société américaine sur les maladies infectieuses, Infectious Diseases Society of America, a proposé l’Initiative 10 × 20 qui appelle à développer dix nouveaux antibiotiques systémiques sûrs et efficaces d’ici à 2020. (ref.31)

Pour prioriser la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques, l’OMS a publié une Liste des pathogènes prioritaires. De plus, en collaboration avec Drugs for Neglected Diseases initiative, l’OMS a lancé le Partenariat mondial de recherche et de développement sur les antibiotiques (GARDP), qui soutient les partenariats public-privé dans ce domaine. D’ici à 2023, GARDP ambitionne de proposer jusqu’à quatre nouveaux traitements, grâce à l’amélioration d’antibiotiques existants, ou à la commercialisation facilitée de nouvelles molécules.

Date de commercialisation de certains antibiotiques et première détection de bactéries résistantes

Adapté d’après « Antibiotic Resistance Threats in the United States. Centers for Disease Control and Prevention, 2013 »

Quelles alternatives aux antibiotiques ?

Jusqu’à présent, de nouveaux antibiotiques étaient développés pour remplacer les plus anciens qui devenaient inefficaces. Cependant, l’innovation de l’homme ne peut plus devancer les mutations des bactéries. Il y a actuellement une pénurie de nouveaux antibiotiques car de moins en moins de laboratoires pharmaceutiques se lancent dans le développement de médicaments depuis les années 1990.

Afin de contourner les problèmes posés par la résistance aux antibiotiques et la pénurie de nouveaux médicaments, on recherche des manières radicalement différentes de traiter les infections. Au lieu de tuer les bactéries, ces médicaments pourraient par exemple empêcher les bactéries d’être offensives ou de former des « biofilms », ou altérer la « communication » chimique entre elles.

Par ailleurs, la « phagothérapie » fait l’objet d’investigations poussées : cette technique repose sur l’utilisation de bactériophages (des virus pouvant avoir été génétiquement modifiés, ou non) ou d’enzymes de phages afin de détruire les bactéries. Les stratégies basées sur les « probiotiques » – mobilisation, augmentation ou renouvellement de notre flore naturelle avec des bactéries bénéfiques afin de garder les bactéries pathogènes sous contrôle – représentent également une solution envisageable.

La technologie CRISPR consiste à dissimuler un bactériophage dans un probiotique et inciter les bactéries à couper leur propre ADN de façon définitive. L’utilisation de bactériophages capables de cibler et tuer une seule espèce bactérienne permettrait de laisser intactes les « bonnes » bactéries, par opposition aux traitements antibiotiques à large spectre qui détruisent à la fois les « bonnes » et les « mauvaises » bactéries. A l’avenir, cette technologie pourrait donner lieu au développement de traitements antimicrobiens ultra précis.

Par ailleurs, des solutions innovantes comme la transplantation fécale ont été utilisées pour soigner, avec succès, les infections récidivantes à C. difficile. En outre, des traitements par immunothérapie (utilisation d’anticorps pour bloquer l’infection bactérienne) sont en cours de développement. Toutefois, la plupart de ces techniques n’en sont qu’aux prémices et ne sont pas utilisées en routine.

Une autre démarche intéressante pour limiter la progression de la résistance consiste à identifier plus précocement les patients immunodéprimés afin d’améliorer la prévention des infections dans le cadre d’une approche de « médecine personnalisée ». Par exemple, les patients qui ont souffert de traumatismes ou de brûlures sévères, qui ont subi une chirurgie lourde, ou qui présentent des problèmes médicaux graves ou un sepsis peuvent devenir immunodéprimés pendant des semaines. De plus, un nombre croissant de patients reçoivent des traitements médicaux qui affaiblissent leur système immunitaire (par exemple : chimiothérapie et radiothérapie, corticostéroïdes et autres agents immunosuppresseurs). Ces patients sont plus vulnérables aux infections liées aux soins et nécessitent alors une antibiothérapie, avec le risque de provoquer une résistance aux antibiotiques. Les infections liées aux soins allongent également la durée et les coûts de l’hospitalisation, et augmentent la morbidité et la mortalité. Le développement de biomarqueurs de la réponse immunitaire de l’hôte, à visée diagnostique et pour mesurer l’altération du système immunitaire, permettrait d’identifier les patients à risque d’infection liées aux soins et de mettre en place des mesures pour prévenir ces infections.